გენური მუტაციები

პრობლემის აქტუალობა

სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიები უხშირესად განაპირობებს რეპროდუქციული სისტემის მძიმე დარღვევებს, რომლებიც უკავშირდება პესიმალურ რეპროდუქციულ პროგნოზს. ბოლო წლებში დამხმარე რეპროდუქციული ტექნოლოგიების განვითარებამ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა რეპროდუქციული პროგნოზი უნაყოფო პაციენტებში (Gunther et al., 2004, Meng at al., 2005). სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების შემთხვევებში რეპროდუქციული პროგნოზის გაუმჯობესება მნიშვნელოვნად არის დამოკიდებული ანომალიის დროულ დიაგნოსტიკასა და პაციენტთა რაციონალურ მართვაზე (Hreinsson, 2002, Frias et al., 2003,  Velhuis et al., 2004 ).

დღეისათვის შედარებით ხელმისაწვდომია სქესობრივი განვითარების სხვადასხვა ანომალიების ტიპიური ფორმების დიაგნოსტიკა, ხოლო რაც შეეხება მსუბუქ და რბილ ფორმებს, რომლებიც რეპროდუქციულ კლინიკაში უფრო ხშირია, მათი დადგენა გარკვეულ სირთულეებს უკავშირდება. ზოგად პოპულაციაში სქესობრივი განვითარების ანომალიები იშვიათია, მაგალითად, გონადების დისგენეზიის პოპულაციური სიხშირე შეადგენს 1:2500-5000, ანდროგენრეზისტენტობის – 1: 20000, მიულერის აპლაზიის 1:4000-1:5000, თუმცა სელექციურ ჯგუფებში მათი სიხშირე 10-70-ჯერ აღემატება პოპულაციურ სიხშირეს ( Vries , 2004, Konijnenberg  et al., 2004 ).

მოლეკულური გენეტიკის განვითარებამ, კერძოდ PCR და FISH მეთოდების გამოყენებამ, შესაძლებელი გახადა მთელი რიგი პათოლოგიების ეტიოლოგიის დადგენა და ასევე პაციენტებში სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიებით ფენოტიპ-კარიოტიპის კორელაციის დაზუსტება (Meng et al., 2005, Massa et al., 2005 ).

სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების იმ ფორმების არსებობისას, როდესაც ადგილი აქვს სქესობრივ განვითარებაში ჩამორჩენას და ჰიპოესტროგენიას, ხშირია ისეთი გართულებები, როგორიცაა ადრეული ოსტეოპოროზი, გულის იშემიური დაავადება, ათეროსკლეროზი, ჰიპერტენზია, ინსულინრეზისტენტობა და ჰიპერლიპიდემია. ამდენად, ამ ანომალიების დროული დიაგნოსტიკა და სასქესო ჰორმონებით ჩანაცვლებითი ჰორმონოთერაპიის დაწყება მნიშვნელოვან ღონისძიებას წარმოადგენს ზემოაღნიშნულ გართულებათა პროფილაქტიკის მიზნით (Högler et al.,2004 ).

სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების რიგი ფორმებისას დროული დიაგნოსტიკა მნიშვნელოვანია ონკოლოგიური დაავადებების პრევენციის თვალსაზრისითაც, კერძოდ, კარიოტიპში Y ქრომოსომის არსებობისას მიზანშეწონილია გონადექტომია, მუცლის ღრუში განლაგებული გონადების მალიგნიზაციის თავიდან აცილების მიზნით (Sarafoglou et al., 2000, Saenger et al., 2001, Yorifuji et al., 2001,  MacLaughlin et al., 2004).

კლინიკური პოლიმორფიზმის და გენეტიკური მახასიათებლების არაერთგვაროვნების გამო, დღემდე არ არის ჩამოყალიბებული სქესობრივი განვითარების ანომალიების არამანიფესტირებული ფორმების ინფორმაციული მაჩვენებლები და არ არის შემუშავებული დიაგნოსტიკური კრიტერიუმები. ლიტერატურაში ძირითადად აღწერილია ზემოაღნიშნული ფორმები ერთეული კლინიკური შემთხვევების სახით, რაც ართულებს განზოგადოებას (Raga et al.,  1997, Minto et al., 2001). ამასთან, სწორ დიაგნოსტიკას მნიშვნელობა აქვს არა მხოლოდ რეპროდუქციული  პროგნოზის განსაზღვრის, დამხმარე რეპროდუქციული ტექნოლოგიების და პრეიმპლანტაციური პრენატალური დიაგნოსტიკის სახეების შერჩევის, არამედ პაციენტთა ჯანმრთელობის საერთო მდგომარეობის და  ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესების თვალსაზრისითაც. ყოველივე ზემოაღნიშნულიდან გამომდინარე

შრომის მიზანს წარმოადგენდა სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების სტრუქტურის დადგენა ქალური ფენოტიპის მქონე პაციენტების სხვადასხვა ასაკობრივ ჯგუფში, ანომალიების კლინიკო-გენეტიკური თავისებურებების გამოვლინება, დიაგნოსტიკური კრიტერიუმების შემუშავება და რეპროდუქციული პროგნოზის განსაზღვრა.

მიზნის მისაღწევად დასახული იყო შემდეგი ამოცანები:

1.       რეპროდუქციულ კლინიკაში სხვადასხვა ასაკობრივი ჯგუფის ქალური ფენოტიპის პაციენტებში, სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების სტრუქტურის დადგენა ეტიოპათოგენეზური და მორფოლოგიური თავისებურებების გათვალისწინებით, მათი სიხშირის განსაზღვრა მოზარდ და მოზრდილ პაციენტებში ქალური ფენოტიპით;

2.       პაციენტებში ქალური ფენოტიპით სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების კლინიკო-გენეტიკური თავისებურებების დადგენა და კორელაციების გამოვლინება ფენოტიპსა და კარიოტიპს შორის;

3.       რეპროდუქციული სისტემის ფუნქციონირების სხვადასხვა ეტაპზე სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების კლინიკურ-ლაბორატორიულ-ინსტრუმენტული ინფორმაციული მაჩვენებლების გამოყოფა და დიაგნოსტიკური კრიტერიუმების შემუშავება;

4.             რეპროდუქციული პროგნოზის და მისი გაუმჯობესებისადმი მიდგომების განსაზღვრა სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების სხვადასხვა სახეების შემთხვევაში.

ნაშრომის მეცნიერული სიახლე

პირველად ქალური ფენოტიპის მქონე პაციენტებში რეპროდუქციულ-ენდოკრინული დარღვევებით განისაზღვრა სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების სიხშირე და სტრუქტურა  სხვადასხვა ასაკობრივ ჯგუფებში.

         მოზარდ და მოზრდილ პაციენტებში გამოვლინდა სხვაობა სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილ ანომალიათა სტრუქტურის მიხედვით. კერძოდ, დადგინდა, რომ მოზარდ პაციენტებში პრევალირებს გონადების დისგენეზია, ჰიმენისა და საშოს ატრეზიები, ხოლო მოზრდილ პაციენტებში - მიულერის დისპლაზიები.

         დადგინდა, რომ პაციენტებში მენარხეს დაგვიანებით და/ან სქესობრივ განვითარებაში ჩამორჩენით ყველაზე ხშირ ანომალიას წარმოადგენს გონადების დისგენეზია მოზაიკური კარიოტიპით, რომლის  მექანიზმსაც ზიგოტის დაყოფის ადრეულ სტადიაზე სასქესო ქრომოსომათა გაუთიშველობა ან ჩამორჩენა წარმოადგენს. გონადების დისგენეზიის შემთხვევებში გამოვლინდა კორელაცია ფენოტიპსა და კარიოტიპს შორის, კერძოდ, 45,X/46,XX მოზაიციზმისას ნორმალური 46,XX უჯრედული კლონის პრევალირება უკავშირდება სქესობრივი და ფიზიკური განვითარების არამკვეთრ შეფერხებას, ხოლო სპონტანური სქესობრივი განვითარება და მენსტრუაციები აღინიშნა მხოლოდ პაციენტში 47,XXX უჯრედული კლონით მოზაიკურ კარიოტიპში.

დადგინდა, რომ პაციენტებში ქალური ფენოტიპით სქესობრივი განვითარების თანდაყოლილი ანომალიების განმსაზღვრელი გენური მუტაციები სქესთან შეჭიდული ფორმით ვლინდება (ანდროგენრეზისტენტობის სინდრომი, სვაიერის სინდრომი).